Relación estructura - actividad de nuevas sulfoximinas fosforiladas

Abstract

Se ha tomado como modelo de estudio a una serie de compuestos organofosforados (OPs) derivados de sulfoximinas previamente sintetizados por nuestro grupo de trabajo. Aunque estas sustancias todavía no tienen aplicación tecnológica, resultan modelos muy interesantes para el abordaje de problemas más generales asociados a la interacción de los OPs con la acetilcolinesterasa (AChE), la enzima diana. Esto es porque la presencia de múltiples enlaces interatómicos insaturados en una pequeña región de estas estructuras (X=PN= S=O), implica una estructura particular en las que las restricciones conformacionales son la regla. En el presente trabajo se pretendió reconocer mecanismos particulares de comportamiento toxicológico de estas sustancias. Se trabajó con ensayos enzimáticos que permitieran, mediante el formalismo de Main, caracterizar las diferentes constantes cinéticas de inhibición (kp, Ka y Ki). Se realizó un análisis de correlación de estas constantes con descriptores hidrofóbicos y estéricos, observándose una correlación significativa de la actividad biológica (R2>0,99), con el momento dipolar en particular. Este resultado evidencia la importancia de ese factor en la afinidad de estas moléculas con el sitio de reacción. Es posible indicar que, en un entorno no polar como el sitio activo de la AChE, la magnitud del momento dipolar de la molécula entrante será determinante para definir la capacidad de una sulfoximina fosforilada de ser un buen o mal inhibidor. Estos estudios aportan al conocimiento de los eventos moleculares que determinan la toxicidad de los compuestos OPs en general.

A series of sulphoximines organophosphorus compounds (OPs) previously synthesized by our group, has been taken as a study model. Although these substances do not have technological application yet, they are interesting models for the OPsacetylcholinesterase (AChE) interaction studies. Multiple insaturated bonds in a small region of these molecules (X=P-N=S=O) imply a particular structure in which the conformational restrictions are the rule. In the present work we tried to recognize intimate mechanisms of toxicological behavior of these substances. Enzymatic tests were performed to characterize the different inhibition kinetic constants (kp, Ka and Ki), through the Main´s formalism. A correlation analysis between kinetic constants and hydrophobics and esterics descriptors was performed. A significant correlation of biological activity whit the dipole moment is observed. These results show the importance of this descriptor in the affinity of these molecules whit the reaction site. It is possible to indicate that, in a non-polar environment like the active site of the AChE, the magnitude of the dipole moment of the incoming molecule will be a determining factor to define the capacity of a sulphoximin OPs to be a good or a bad inhibitor. These studies contribute to the knowledge of the molecular events that determine the toxicity of the OPs.